Etude de phase 3, randomisée, comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du pémigatinib par rapport à la chimiothérapie associant la gemcitabine et le cisplatine dans le traitement de première intention de patients ayant un cholangiocarcinome non résécable ou métastatique avec réarrangement du gène FGFR2

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Date d'ouverture : 03/06/2019
Date clôture : 28/06/2026
Promoteur : Incyte Corporation
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Le cholangiocarcinome correspond à un cancer des voies biliaires. Il touche l'épithélium de l'arbre biliaire intra ou extra hépatique, c'est à dire le tissu constitué de cellules étroitement juxtaposées formant l'ensemble des canaux collectant la bile. La bile est un liquide visqueux jaunâtre produit par le foie, d'où la possibilité du développement de la maladie intra ou extra hépatique. Malgré une prévalence de la maladie encore peu connue, le cholangiocarcinome représente près de 3 % des cancers gastro-intestinaux et environ 10 à 15 % des tumeurs malignes hépato-biliaires. Il existe une légère prédominance masculine quant au développement de cette pathologie. La maladie se développe en moyenne entre 50 et 70 ans.

Le traitement de référence est la chimiothérapie, radiothérapie et la radio-chimiothérapie.

Le pémigatinib est inhibiteur du récepteur du facteur de croissance du fibroblaste (FGFR) types 1, 2 et 3 en se liant au FGFR il entraine inhibition de la prolifération dans les cellules tumorales.

La gemcitabine est une chimiothérapie qui perturbe la synthèse d’ADN, bloque la prolifération des cellules cancéreuses et entraine la mort de ces dernières.

Le cisplatine est un sel de platine, il agit en inhibant la réplication de l’ADN induisant la mort cellulaire préférentielle des cellules cancéreuses.

L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi du pémigatinib par rapport à la chimiothérapie associant la gemcitabine et le cisplatine dans le traitement de première intention de patients ayant un cholangiocarcinome non résécable ou métastatique avec réarrangement du gène FGFR2.

Les patients sont répartis de façon aléatoire en 2 groupes.

Les patients du 1er groupe recevront du pémigatinib tous les jours d’une cure de 3 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement

Les patients du 2ème groupe recevront du gemcitabine associé à du cisplatine au 1er jour et au 8ème jour de chaque cure de 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 8 cures au maximum en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement.

Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 1 an.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Foie –Voie biliaire
Biomarqueurs :
  • FGFR2
Pathologies :
  • Tumeurs malignes des voies biliaires, autres et non précisées - Cim10 : C24
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Age > 18 ans.
  • Cholangiocarcinome confirmé par examen histologique ou cytologique, n’ayant pas fait l’objet d’un traitement préalable et considéré comme inopérable et/ou métastatique (de stade IV selon le manuel de classification des cancers de l’AJCC [American Joint Committee on Cancer]
  • Réarrangement du gène FGFR2 attesté par une preuve documentée
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 109, plaquettes ≥ 75 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
  • Fonction cardiaque : FEVG ≥ 55%, intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (facteur de correction de Fredericia), Pour les participants présentant un retard de conduction interventriculaire (intervalle QRS ≤ 120 ms), l’intervalle JTc pourra être utilisé à la place de l’intervalle QTc avec l’approbation du promoteur (dans ce cas, le JTc doit être ≥ 340 millisecondes).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction ionique : phosphate sérique corrigé ≤ LNS ; Calcique sérique : En dehors de la plage normale ou calcium sérique corrigé pour l’albumine en dehors de la plage normale lorsque l’albumine sérique est en dehors de la plage normale.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude. Les participants de sexe masculin doivent accepter de prendre des précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant (avec une certitude d’au moins 99 %) depuis la sélection jusqu’à 90 jours après la dernière dose de pémigatinib et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de gemcitabine et/ou de cisplatine, et ils doivent s’abstenir de faire des dons de sperme pendant cette période. Les femmes qui ne sont pas aptes à procréer (c.-à-d. chirurgicalement stériles, ayant subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale OU ayant observé ≥ 12 mois d’aménorrhée).
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude. sérique négatif et les patientes doivent accepter de prendre des précautions appropriées pour éviter une grossesse (avec une certitude d’au moins 99 %) depuis la sélection jusqu’au suivi de la sécurité d’emploi (30 à 35 jours après la dernière dose de pémigatinib) et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de gemcitabine et/ou de cisplatine.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
Critères d’exclusion :
  • Classe B ou C selon la classification de Child-Pugh.
  • Patients présentant une maladie infectieuse active chronique ou en cours nécessitant un traitement systémique antibiotique, antifongique ou antiviral dans les 2 semaines précédant l’inclusion.
  • Pathologie majeure associée augmentant le risque de chirurgie à un niveau non acceptable.
  • Preuves actuelles d’un trouble cliniquement significatif de la cornée (notamment d’une kératopathie bulleuse/en bandelettes, d’une abrasion de la cornée, d’une inflammation/ulcération et d’une kératoconjonctivite) ou de la rétine (notamment d’une rétinopathie séreuse centrale, d’une dégénérescence maculaire/rétinienne, d’une rétinopathie diabétique ou d’un décollement de la rétine), confirmé par un examen ophtalmologique.
  • Antécédents de trouble de l’homéostasie phosphocalcique ou déséquilibre minéral systémique avec calcification ectopique des tissus mous (exception : calcifications fréquemment observées dans les tissus mous [tels que peau, reins, tendons ou vaisseaux sanguins], dues à une blessure, à une maladie ou au vieillissement, en l’absence d’un déséquilibre minéral systémique).
  • Affections gastro-intestinales/Troubles gastro-intestinaux pouvant entraîner une élévation du pH de l’estomac et/ou de l’intestin grêle susceptible d’interférer avec l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion du pémigatinib.
  • Antécédents d’hypovitaminose D nécessitant des doses supraphysiologiques (p. ex., 50 000 UI/semaine) pour pallier la carence. Les participants recevant des compléments de vitamine D sont autorisés.
  • Tumeur maligne connue progressant ou nécessitant un traitement actif. Les patients ayant un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau ou un cancer du col de l’utérus in situ ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif sont autorisés.
  • Présence connue de métastases du SNC ou antécédents de crises convulsives non contrôlées. Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sans aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après une thérapie ciblant le SNC, après confirmation par un examen clinique et par une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de sélection, et recevant une dose stable ou décroissante de corticoïdes pendant au moins 1 semaine sont autorisés.
  • Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3 ou 4, infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois.
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (la durée la plus longue étant retenue) précédant la première dose de traitement à l’étude. Remarque : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne sont pas interdits.
  • Traitement systémique anticancéreux préalable pour une maladie inopérable et/ou métastatique (à l’exception des participants sous traitement adjuvant/néoadjuvant achevé au moins 6 mois avant l’inclusion et des participants ayant reçu un traitement pour une maladie localement avancée par chimioembolisation transartérielle ou par radiothérapie interne sélective, si une preuve évidente de progression radiologique est relevée avant l’inclusion).
  • Traitement anticancéreux concomitant (tel que chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, biothérapie, hormonothérapie, thérapie expérimentale ou embolisation de la tumeur), autre que les traitements testés dans cette étude.
  • Radiothérapie administrée dans les 4 semaines précédant l’inclusion/la randomisation/la première dose du traitement à l’étude. Les participants doivent s’être remis de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticoïdes, et ne pas avoir eu de pneumonie radique. Une preuve de fibrose dans un champ de radiation provenant d’une radiothérapie antérieure est autorisée avec l’accord du moniteur médical. Un sevrage de 2 semaines est autorisé pour une radiothérapie palliative utilisée dans le traitement d’une maladie n’impliquant pas le SNC.
  • Intervention chirurgicale potentiellement curative.
  • Grade de sévérité des toxicités liées au ou aux traitements antérieurs impérativement ≤ 1 selon les critères CTCAE v5.0 au moment de la sélection.
  • Rétablissement inadéquat en raison de la toxicité et/ou des complications associée(s) à une intervention chirurgicale lourde avant le début du traitement.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie).
  • Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux.
  • Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Toute affection pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude ou avec la participation du patient à l’étude.
  • Toute contre-indication à la gemcitabine ou au cisplatine conformément à chaque RCP ou notice de produit.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Centres d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr
En cours
Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

  • Cholangiocarcinome extrahépatique
  • Cholangiocarcinome intrahépatique