Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, évaluant atezolizumab (anticorps anti-PD-Ll) versus placebo en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer de la vessie infiltrant le muscle à haut risque de récidive avec un statut ADNtc positif après une cystectomie.

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Date d'ouverture : 08/03/2021
Date clôture : 01/03/2025
Promoteur : F. Hoffmann-La Roche LTD
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Cette étude évaluera l'efficacité, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique de l'atezolizumab versus placebo chez des patients atteints d'un cancer de la vessie infiltrant le muscle à haut risque de récidive (muscle-invasive bladder cancer, MIBC) à taux d'ADN circulant tumoral positif après une cystectomie. 

Objectifs d'efficacité :
Objectif principal d'efficacité :
L'objectif principal d'efficacité de cette étude est d'évaluer l'efficacité de l'atezoliuzumab versus placebo en s'appuyant sur le critère d'évaluation suivant :

Survie sans maladie (disease-free survival, DFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) chez les patients ADNtc positif dans les 20 semaines suivant la cystectomie (population d'analyse principale), définie comme le temps entre la randomisation et le premier événement de récidive, défini comme l'un des événements suivants : 

  • Récidive locale (pelvienne) du carcinome urothélial (y compris les tissus mous et les nodules lymphatiques régionaux)
  • Récidive du carcinome urothélial dans les voies urinaires (comprenant tous les grades et stades de la maladie)
  • Métastases à distance du carcinome urothélial
  • Décès toute cause confondue

Objectif secondaire d'efficacité :
L'objectif secondaire d'efficacité de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'atezolizumab versus placebo en s'appuyant sur les critères d'évaluation suivants : 

  • Survie globale (overall survival, OS) chez les patients ADNtc positif dans les 20 semaines suivant la cystectomie (population d'analyse principale), définie comme le temps entre la randomisation et le décès toute cause confondue,
  • DFS évaluée par le CRI chez tous les patients randomisés,
  • DFS évaluée par l'investigateur dans la population d'analyse principale,
  • DFS évaluée par l'investigateur chez tous les patients randomisés,
  • Survie spécifique de la maladie (disease-specific survival, DSS) évaluée par l'investigateur dans la population d'analyse principale, définie comme le temps entre la randomisation et le décès dû au carcinome urothélial selon l'évaluation par l'investigateur,
  • Survie sans métastase à distance (distant metastasis-free survival, DMFS) évaluée par l'investigateur dans la population d'analyse principale, définie comme le temps entre la randomisation et le diagnostic de métastases à distance (à savoir, non locorégionales) ou le décès toute cause confondue,
  • Délai jusqu'à détérioration du fonctionnement et de la qualité de vie (quality of life, QoL) dans la population d'analyse principale et dans la population de tous les patients randomisés, défini comme le temps entre la randomisation et la date de la première diminution supérieure ou égale à 10 points des scores du patient à l'échelle de fonctionnement physique, à l'échelle de rôle et à l'échelle d'état de santé général (global health status, GHS)/QoL (séparément) du questionnaire principal de qualité de vie en 30 items, ( Quality of Life Questionnaire-Core 30, QLQ-C30) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EOR TC) par rapport au score de référence,
  • Clairance de l'ADNtc dans la population d'analyse principale, définie comme la proportion de patients ADNtc positif lors de la visite de sélection et ADNtc négatif au Jour 1 du Cycle 3 ou au Jour 1 du Cycle 5.

Objectif exploratoire d'efficacité :
L'objectif exploratoire d'efficacité de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'atezolizumab versus placebo.

Objectif de tolérance 
L'objectif de cette étude est d'évaluer la tolérance d'atezolizumab versus placebo.

Objectif phannacocinétique :
L'objectif pharmacocinétique (PK) de cette étude est de caractériser le profil PK d'atezolizumab.

Objectifs d'immunogénicité :
L'objectif d'immunogénicité de cette étude est d'évaluer la réponse immunitaire à atezolizumab.

Objectif de biomarqueurs :
L'objectif exploratoire de cette étude en matière de biomarqueurs est d'identifier et/ou d'évaluer les biomarqueurs :

  • Pouvant prédire la réponse à atezolizumab (c'est-à-dire les biomarqueurs prédictifs), qui sont les premiers substituts de l'efficacité,
  • Qui sont associés à une progression vers une maladie plus sévère (c'est-à-dire les biomarqueurs pronostiques),
  • Qui sont associés à une sensibilité au développement d'événements indésirables ou qui peuvent améliorer la surveillance des événements indésirables ou l'investigation (c'est-à-dire les biomarqueurs de sécurité d'emploi),
  • Qui peuvent fournir une preuve de l'activité d'atezolizumab (c'est-à-dire les biomarqueurs pharmacodynamiques)
  • Ou qui peuvent améliorer les connaissances et la compréhension de la biologie de la maladie et de la sécurité d'emploi du médicament.

 

 

Domaines/spécialités :
  • Cancers uro-génitaux
    • Vessie
Pathologies :
  • Tumeur maligne de la vessie - Cim10 : C67
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime Formulaire de consentement éclairé signé
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
  • Capacité à respecter le protocole de l'étude
  • Carcinome urothélial à cellules transitionnelles (CCT) de la vessie (également appelé CUV) documenté par un examen histologique. En cas d'histologies mixtes, le profil à cellules transitionnelles doit être prédominant. Classification TNM des tumeurs, ganglions lymphatiques et métastases(AJCC) de l'examen histopathologique de l'échantillon issu de la résection chirurgicale :
    • Pour les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante antérieure: stade tumoral ypT2-4a ou ypN+ et stade MO
    • Pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure: stade tumoral pT3-4a ou pN+ et stade MO

  • Résection chirurgicale du carcinome urothélial infiltrant le muscle de la vessie

  • La cystectomie complète peut être effectuée par voie ouverte, par cœlioscopie ou avec assistance robotique. La cystectomie doit inclure une résection ganglionnaire bilatérale, dont l'extension sera à la discrétion du chirurgien traitant mais qui devra idéalement s'étendre au minimum depuis l'artère iliaque commune médian en proximal jusqu'au ligament pectinéal [de Cooper] en distal, au nerf génito-fémoral en latéral et au nerf obturateur en inférieur. La méthode de dérivation urinaire pour les patients faisant l'objet d'une cystectomie sera à la discrétion du chirurgien et au choix du patient. Les patients ayant une marge chirurgicale négative (à savoir, résection RO) ou avec un carcinome in situ (CIS) à la marge sur l'uretère distal ou l'urètre seront éligibles.
  • Les patients ayant une marge R2 positive (qui est définie comme une tumeur identifiée sur la zone encrée de graisse péri-vésicale entourant la pièce de cystectomie) ou une marge Rl positive (qui est définie comme un reliquat microscopique identifié au niveau de la marge tumorale), à l'exception d'un carcinome in situ à la marge sur l'uretère distal ou l'urètre-seront exclus.
  • Patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure à base de platine, et ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou inéligibles ("unfit") à ce traitement.
  • Les patients ayant reçu au moins trois cycles d'une chimiothérapie à base de platine seront considérés au même titre que ceux ayant reçu précédemment une chimiothérapie néoadjuvante. une chimiothérapie néoadjuvante.
    L'inéligibilité au cisplatine est définie par l'un des critères suivants : Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (GFR): <60 ml/min); le GFR doit être déterminé par mesure directe (à savoir, clairance de la créatinine ou éthylène diamine tétra-acétique) ou, si cela n'est pas possible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique (formule de Cockcroft­Gault). 
  • Perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 dB à deux fréquences successifs.
  • Neuropathie périphérique de grade supérieur ou égal à 2 (à savoir, altération sensitive ou paresthésie, y compris picotements). 
  • Indice de performance ECOG = 2. 

  • Disponibilité d'une pièce tumorale chirurgicale suffisante (p. ex., de bonne qualité et en quantité suffisante) pour déterminer le statut ADNtc et pour réaliser une recherche sur les biomarqueurs exploratoires au moyen de tests réalisés par un laboratoire central :

  • Echantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) représentatifs, dans des blocs de paraffine (2 blocs de préférence) ou au moins sur 20 lames blanches, accompagnés d'un compte rendu anatomopathologique. Les patients avec moins de 20 lames blanches disponibles à l'inclusion (mais pas moins de 16) pourraient être éligibles pour l'étude après discussion avec le Medical Monitor du promoteur.
  • Echantillon de tissu tumoral soumis dans les 10 semaines suivant la cystectomie pour l'analyse de l'ADNtc

  • Echantillon sanguin post-opératoire pour l'identification des mutations somatiques dans le tissu tumoral et pour la préparation du plasma en vue de la détermination du statut ADNtc, devant également être soumis pour la sélection

  • Test ADNtc développé sur la base d'un échantillon de tissu tumoral et d'ADN normal apparié provenant du sang
  • Un carcinome urothélial infiltrant le muscle exprimant le marqueur PD-Ll à l'IHC déterminé de manière prospective par un laboratoire central sur les échantillons provenant de la résection chirurgicale ou de l' exérèse ganglionnaire.
  • Absence de maladie résiduelle et absence de métastase, confirmée par une tomodensitométrie (CT scan) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du bassin, de l'abdomen et du thorax négative à l'inclusion, au maximum 4 semaines avant la randomisation.
  • Récupération complète du patient et inclusion dans les 14 semaines suivant la cystectomie Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis l'intervention chirurgicale.
Critères d’exclusion :
  • Grossesse ou allaitement
  • Antécédent de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion
  • Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques dérivés de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants contenus dans la formulation d'atezolizumab
  • Antécédent de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjôgren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients avec un antécédent d'hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être éligibles pour cette étude. Les patients avec un diabète de type I contrôlé recevant une dose stable d'insuline peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou mise en évidence d'une pneumopathie active à la TDM thoracique de sélection. Un antécédent de pneumopathie radique dans le champ d'irradiation (fibrose) est autorisé.

  • Albuminémie < 2,5 g/1

  • Test positif pour le VIH

  • Patients avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB; chronique ou aiguë; définis comme ayant un résultat positif au test de dépistage de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [AgHBs] lors de la sélection) ou une hépatite C. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de guérison d'une infection par ce virus (définie par la présence de l'anticorps anti-capside du VHB [anti-HBc] et l'absence de l'AgHBs) sont ligibles pour l'étude. Un test de dépistage de l'ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant l'inclusion. 
    Les patients positifs pour l'anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles pour l'étude uniquement si un test par réaction de polymérase en chaîne (polymerase chain reaction, PCR) est négatif pour l'ARN du VHC. 

  • Tuberculose active

  • Maladie cardiovasculaire significative, telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la NYHA (New York Heart Association), infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables ou angor instable. Les patients avec une coronaropathie connue, une insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères ci-dessus ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent être traités par un protocole médical stable optimisé, selon l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.

  • Antécédent d'allogreffe de cellules souches ou de transplantation d'organe solide

  • Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l'examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter la présence d'une maladie ou d'un état contre-indiquant l'utilisation d'un traitement de l'étude ou pouvant gêner l'interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications du traitement.

Critères de non-inclusion spécifiques au cancer :

  • Tout traitement anticancéreux autorisé, incluant la chimiothérapie ou l'hormonothérapie, au cours des 3 semaines précédant l'inclusion. Le traitement hormonal substitutif ou les contraceptifs oraux sont autorisés.
  • Chimiothérapie ou radiothérapie adjuvante pour traiter le carcinome urothélial après la cystectomie. Les patients ayant fait l'objet d'une première radio-chimiothérapie en vue de la préservation de la vessie avant la cystectomie sont éligibles et ils seront traités de la même façon que les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante antérieure.
  • Traitement par tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique au cours des 28 jours ou 5 demi-vies du traitement (selon la plus longue de ces éventualités) précédant l'inclusion.
  • Affections malignes autres que le carcinome urothélial au cours des 5 ans avant l'inclusion dans l'étude :
    • Patients avec un risque élevé de présenter une TVES ( définie comme une tumeur de stade ypT2-4a ou ypN+) dans les 5 ans avant le Jourl du Cycle 1, seront inéligibles.

    • Patient atteint d'un cancer localisé de la prostate à faible risque de progression de la maladie ( défini par les paramètres suivants : stade :::; T2c, score de Gleason:::; 7 et PSA:::; 20 ng/rnl (si mesuré) au moment du diagnostic du cancer) ayant bénéficiés d'un traitement à visée curative et en absence de rechute du taux du PSA, sont éligibles pour l'étude

    • Patient atteint d'un cancer de la prostate à faible risque de progression de la maladie (défini par les paramètres suivants: stade Tl/T2a, score de Gleason inférieur ou égal à 7, PSA  inférieur ou égal à 10 ng/rnl) faisant l'objet d'une surveillance active et sans traitement, sont éligibles pour l'étude

    • Patient atteint d'affections malignes à risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, risque de métastases ou de décès <5% dans les 5 ans) sont éligibles pour l'étude s'ils satisfont tous les critères suivants :

      • Affection maligne ayant bénéficié d'un traitement à visée curative (telles qu'un carcinome in situ du col utérin traité de manière adéquate, un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, ou un carcinome canalaire in situ du sein traité par chirurgie à visée curative). 

      • Aucune preuve de récidive ou de métastases détectée par imagerie ou par des marqueurs tumoraux spécifiques de la maladie.

Centres d'investigation

En cours
Nom : Oracle (Cliniques Gentilly et Louis Pasteur)
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
Terminée
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr

Référentiels Oncologik

Aucun référentiel n'est lié à cet essai.