Étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie, dans le traitement de première ligne du carcinome épidermoïde de l’œsophage métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable (ORIENT-15)

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Traitements combinés
Date d'ouverture : 01/10/2018
Date clôture : 30/06/2025
Promoteur : Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd.
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Objectifs principaux :

  • Comparer la survie globale (SG) des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable, recevant le sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie, en traitement de première ligne ;
  • Comparer la survie globale (SG) des patients atteints d’un CEO, PD-L1 positif, métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable, recevant le sintilimab versus placebo, associé à une chimiothérapie, en traitement de première ligne.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Œsophage
Pathologies :
  • Tumeur maligne de l'oesophage - Cim10 : C15
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) métastatique, récidivant ou localement avancé non résécable (à l’exclusion du carcinome adénosquameux mixte et d’autres sous-types histologiques) confirmé par histopathologie.
  2. Âge ≥ 18 ans.
  3. Score ECOG de 0 ou 1.
  4. Le patient ne doit pas être candidat à un traitement curatif, comme une radio-chimiothérapie exclusive et/ou une intervention chirurgicale. Pour les patients ayant reçu un traitement (néo)adjuvant ou une chimiothérapie/radiochimiothérapie exclusive, un délai de 6 mois entre la fin du dernier traitement et la récidive de la maladie doit être observé.
  5. Disponibilité d’un échantillon de tissu frais ou archivé du patient pour l’analyse de l’expression de PD-L1, avec disponibilité des résultats.
  6. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  7. Fonctions organique et médullaire adéquates, comme définies ci-dessous : 

    Numération formule sanguine : nombre absolu de neutrophiles (PNN) ≥ 1,5 × 10(exposant 9) /l, taux de plaquettes (PLT) ≥ 100 × 10 (exposant 9) /l, hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dl. Remarque : Les patients ne peuvent pas recevoir de transfusion sanguine, d’érythropoïétine (EPO) ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GSF) dans les 7 jours précédant le prélèvement sanguin. 
    Fonction hépatique : bilirubine totale (BILT) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques ; BILT ≤ 1,5 × LSN, ALAT et ASAT ≤ 5 × LSN chez les patients avec métastases hépatiques. 
    Fonction rénale : protéines urinaires < 2+ dans un échantillon aléatoire ou < 1 g dans l’échantillon d’urine des 24 heures, et taux de clairance de la créatinine (Clcr) ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault :
    Femme : 𝐶𝑙𝑐𝑟 = (140−â𝑔𝑒) × poids (kg) × 0,85 / 72 × créatinine sérique (mg/dl)
    Homme : 𝐶𝑙𝑐𝑟 = (140−â𝑔𝑒) × poids (kg) × 1,00 /72 × créatinine sérique (mg/dl)
    Remarque : pour les patients ≥ 65 ans ou ceux ayant une Clcr < 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault mais en présence d’un taux de créatinine sérique normal, la Clcr peut être recalculée à partir de l’échantillon d’urine des 24 heures selon la formule : 

    𝐶𝑙𝑐𝑟 = 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑒 𝑢𝑟𝑖𝑛𝑎𝑖𝑟𝑒 (𝑚𝑚𝑜𝑙/𝑙) × 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑑′𝑢𝑟𝑖𝑛𝑒 𝑝𝑎𝑟 𝑚𝑖𝑛𝑢𝑡𝑒(𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛) / créatinine sérique (μmol/l)
    Le calcul de la Clcr chez un même patient doit utiliser la même formule pendant toute la durée de l’étude.

    Fonction de coagulation adéquate, définie par un rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 ou un temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LSN ; si le patient est sous traitement anticoagulant, les résultats des tests de coagulation doivent être dans les limites acceptables pour les anticoagulants

  8. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

  9. Le patient (de sexe féminin en âge de procréer ou de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer) doit prendre des mesures de contraception efficaces pendant

    toute la durée de l’étude et jusqu’à 180 jours après la dernière dose de traitement (voir la section 4.3).
  10. Le patient doit signer le formulaire de consentement et être en mesure de respecter les visites de suivi et les procédures comme définies par le protocole.
  11. Le patient doit être affilié à ou bénéficiaire d’un régime de sécurité social ou régime équivalent (conformément à l’article L1124-1 du Code de la Santé Publique).
Critères d’exclusion :
  1. CEO avec obstruction presque complète confirmée par endoscopie nécessitant un traitement interventionnel.
  2. Antécédent d’implantation d’endoprothèse de l’œsophage ou de la trachée avec risque de perforation.
  3. Traitement systémique antérieur pour un CEO avancé ou métastatique.
  4. Antécédent de traitement par cisplatine avec une dose cumulée > 300 mg/m2 dans les 12 mois précédant la randomisation.
  5. Patients recevant ou considérés pour recevoir de la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine.
  6. Risque élevé d’hémorragie ou de perforation en raison de l’invasion tumorale des organes voisins (aorte ou trachée), ou formation d’une fistule.
  7. Métastase hépatique > 50 % du volume total du foie.
  8. Antécédent de traitement par un anticorps anti-PD-1, antiPD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament qui cible spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires.
  9. Inclusion dans une autre étude clinique interventionnelle, sauf s’il s’agit d’une étude observationnelle (non interventionnelle) ou de la phase de suivi d’une étude interventionnelle.
  10. Antécédent de traitement palliatif pour une lésion locale dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement. 
  11. Antécédent de traitement systémique par des médicaments de médecine chinoise indiqués comme anticancéreux ou immunomodulateurs (comprenant les thymosines, les interférons et les interleukines) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude.
  12. Antécédent de traitement par immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation, à l’exception de glucocorticoïdes administrés localement par voie nasale, inhalés ou administrés par d’autres voies, et de glucocorticoïdes systémiques à des doses physiologiques (pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), ou de glucocorticoïdes pour prévenir une allergie aux produits de contraste.
  13. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude ou administration prévue d’un vaccin vivant atténué pendant la période de l’étude.Remarque : Les vaccins par virus inactivé contre la grippe saisonnière dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude sont autorisés, mais pas les vaccins vivants atténués contre la grippe.
  14. Antécédent d’intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l’étude, ou intervention chirurgicale majeure prévue pendant le déroulement de l’étude.
  15. Toute toxicité (à l’exclusion de l’alopécie, des événements non cliniquement significatifs, ou des anomalies biologiques asymptomatiques) due à un traitement antitumoral antérieur dont la gravité n’a pas été réduite au grade 0 ou 1 selon la version 5.0 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v5.0) avant la première dose du traitement de l’étude.
  16. Métastase symptomatique du système nerveux central (SNC) connue ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales ayant reçu un traitement antérieur peuvent être inclus si la maladie est stable (aucune preuve de PM à l’imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l’étude), s’il n’y a aucune preuve de nouvelles métastases cérébrales ou de progression de lésion(s) métastatique(s) existante(s) à l’examen répété, et si les corticoïdes n’étaient plus nécessaires depuis au moins 14 jours avant la première dose du traitement de l’étude. Les patients présentant une méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles, que la maladie soit cliniquement stable ou non.
  17. Présence d’une ascite cliniquement significative, notamment une ascite qui pourrait être détectée à l’examen physique, qui a été traitée par une procédure antérieure ou qui nécessite actuellement un traitement. Les patients asymptomatiques présentant une petite quantité de liquide d’ascite mise en évidence par imagerie peuvent être inclus.
  18. Épanchement pleural bilatéral modéré ou épanchement pleural unilatéral important, ou épanchement entraînant une insuffisance respiratoire et nécessitant un drainage.
  19. Patients présentant des métastases osseuses avec risque de paraplégie.
  20. Maladie auto-immune active connue nécessitant un traitement ou antécédent de maladie dans les 2 ans (les patients atteints de vitiligo, de psoriasis, d’alopécie ou de la maladie de Basedow-Graves ne nécessitant pas de traitement systémique, d’hypothyroïdie nécessitant un traitement substitutif uniquement, ou de diabète de type I nécessitant uniquement de l’insuline, peuvent être inclus).
  21. Antécédent connu d’immunodéficience primaire.
  22. Tuberculose pulmonaire active connue.
  23. Antécédent connu de greffe allogénique d’organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
  24. Allergie connue à tout anticorps monoclonal, ou à toute formulation ou tout excipient d’agents de chimiothérapie (par exemple, paclitaxel, fluorouracile ou cisplatine), ou contre-indication connue à tout agent chimiothérapeutiqueentraînant une non-éligibilité du patient à recevoir un schéma de TP ou de CF.
  25. Patients présentant un déficit d'activité total en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (taux d’uracile dans le sang ≥ 150 ng/ml). Ce critère concerne uniquement les patients qui recevront du 5-fluorouracile.
  26. Patients infectés par le VIH (positifs pour les anticorps anti-VIH).
  27. Infections actives graves ou mal contrôlées.
  28. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (de classe NYHA II à IV) ou arythmie symptomatique ou mal contrôlée.
  29. Hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) malgré un traitement standard.
  30. Tout évènement thromboembolique artériel, dont infarctus du myocarde ou angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique cérébral transitoire dans les 6 mois précédant l’inclusion.
  31. Malnutrition significative, nécessitant, par exemple, une nutrition parentérale continue ≥ 7 jours ; à l’exception des patients ayant reçu un traitement intraveineux pour  malnutrition pendant plus de 4 semaines avant la première dose du traitement de l’étude.
  32. Antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou d’autres événements thromboemboliques graves dans les 3 mois précédant l’inclusion (la thrombose liée à un cathéter à chambre implantable ou tout autre cathéter, et la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme des thromboembolies « graves »).
  33. Troubles métaboliques non contrôlés, maladies non malignes d’organes ou systémiques, ou maladies secondaires liées au cancer qui pourraient entraîner des risques médicaux plus élevés ou des évaluations incertaines de la survie.
  34. Dysfonctionnement pulmonaire sévère.
  35. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose de classe B ou C de Child-Pugh.
  36. Occlusion intestinale ou antécédents de : maladie inflammatoire de l’intestin, résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l’intestin grêle accompagnée de diarrhée chronique), maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique.
  37. Infection aiguë ou chronique active par le virus de l’hépatite B (AgHBs positif et charge virale d’ADN du VHB ≥ 103 copies/ml ou > 200 UI/ml), ou infection aiguë ou chronique active par le virus de l’hépatite C (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC détectable).
  38. Grave déficience auditive.
  39. Antécédents de perforation et/ou de fistule gastro-intestinales dans les 6 mois précédant l’inclusion, à l’exception de la gastrostomie ou de l’entérostomie.
  40. Maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une corticothérapie.
  41. Antécédents d’autres tumeurs malignes primaires, à l’exception de :
    1. Tumeurs malignes qui ont obtenu une réponse complète (RC) à un traitement au moins 2 ans avant l’inclusion et ne devraient nécessiter aucun traitement pendant l’étude.
    2. Cancer cutané non mélanomateux adéquatement traité ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de récidive de la maladie.

    3. Carcinome in situ adéquatement traité sans signe de récidive de la maladie.
    4. Cancer de la prostate sous surveillance active.
  42. Femme enceinte ou qui allaite.
  43. Maladies aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou anomalies biologiques qui pourraient entraîner les conséquences suivantes : augmenter les risques liés au médicament expérimental, interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude, ou que le patient soit considéré comme non éligible à participer à l’étude.
  44. Les populations vulnérables (conformément à l’article L1121-6 du Code de la Santé Publique), les adultes faisant l'objet de mesures de protection juridique ou n’étant pas en mesure d’exprimer leur consentement (conformément à l’article L1124-8 du Code de la Santé Publique) ne peuvent être inclus.
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Centres d'investigation

Terminée
Nom : Institut de Cancérologie de Lorraine - ICL
Ville : VANDOEUVRE-LES-NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : CHRU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr
En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Pr GHIRINGHELLI
Prénom : François
Téléphone : Non disponible
Email : fghiringhelli@cgfl.fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : NERZIC
Prénom : Mathilde
Téléphone : 03 80 73 77 52
Email : mnerzic@cgfl.fr

Référentiels Oncologik

  • Adénocarcinome de l'œsophage et de la jonction œsogastrique
  • Carcinome épidermoïde de l'œsophage