Etude de phase III randomisée comparant une allogreffe à partir d'un donneur familial haploidentique à une allogreffe à partir d'un donneur non apparenté HLA 10/10 après conditionnement standard myéloablatif

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut dans le centre : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement/prise en charge : Conditionnement /greffe
Date d'ouverture : 31/08/2018
Date clôture : 30/05/2023
Promoteur : AP-HP
Résumé :

L' essai MAC-HAPLO-MUD est un essai prospectif randomisé de phase III comparant le donneur non apparenté HLA 10/10 et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques haploidentiques après un régime de conditionnement myéloablatif chez des patients âgés de 15 ans ou plus avec une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou Leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) ou syndrome myéloprolifératif (SMP) ou syndromes myélodysplasiques (SMD) et nécessitant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression à 1 an sans GvHD aigu de grade II-IV et sans GvHD chronique modérée et sévère.

Un donneur adulte non apparenté qui est apparié HLA au receveur au niveau de l'allèle (à HLA-A, -B, -C, -DQB1 et -DRB1) est considéré comme le meilleur choix en l'absence d'un frère apparenté à HLA pour les patients nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Cependant, l'utilisation de donneurs indépendants non apparentés (MUD) est limitée par (1) un temps prolongé pour identifier et planifier le don de certains MUD permettant à certains patients de rechuter avant que la transplantation puisse être effectuée, et (2) la disponibilité limitée de HLA-MUD pour la population non caucasienne. 

Les donneurs alternatifs sont utilisés pour la transplantation chez les patients sans MUD complète, y compris les donneurs non apparentés non compatibles HLA unique, le sang de cordon ombilical non apparenté et les greffes de donneurs liés à l'haplo-identique, mais ils sont associés à une mortalité sans rechute plus élevée et à une reconstitution immunitaire retardée. 

Une stratégie plus récente de greffe de CSH par donneurs haplo-identiques (haplo-SCT) a considérablement amélioré les résultats en utilisant des greffons remplis de cellules T avec l'administration de cyclophosphamide post-transplantation (PTCy).

D'après des études rétrospectives, l'haplo-SCT avec PTCy est associée à des survies globales et sans progression similaires à celles de la transplantation de cellules souches MUD (MUD-SCT), mais avec des taux plus faibles de toxicité et de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), et donc potentiellement de meilleurs résultats que MUD-SCT après un régime de conditionnement d'intensité réduite (RIC). L'haplo-SCT avec PTCy est donc très discuté de nos jours pour motiver les essais prospectifs afin de confirmer les avantages de cette procédure.

Dans le cadre d'un régime de conditionnement myéloablatif (MAC) chez les adultes atteints de tumeurs hématologiques à haut risque, plusieurs études récentes de registre rétrospectives non contrôlées suggèrent que les résultats après haplo-SCT en utilisant l'approche PTCy pourraient également être supérieurs en termes de survie sans GVHD à ceux après Greffe de cellules souches MUD (MUD-SCT).

Les investigateurs proposent de répondre à cette question, dans un essai clinique prospectif randomisé de phase III comparant HLA 10/10 MUD et haplo-SCT après un schéma MAC. La source de cellules souches sera la moelle osseuse pour la transplantation SCT haploidentique et les cellules souches du sang périphérique (PBSC) pour la transplantation non apparentée HLA.

Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression à 1 an sans GvHD aigu de grade II-IV et sans GvHD chronique modérée et sévère.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie aigue lymphoblastique
    • Leucémie aigue myéloïde
    • Myélodysplasie
    • Autres cancers hématologiques
Pathologies :
  • Leucémie myéloïde - Cim10 : C92
  • Syndromes myélodysplasiques - Cim10 : D46
  • Leucémie lymphoblastique aigüe [LLA] - Cim10 : C910
  • Maladie myélodysplasique et myéloproliférative, non classée ailleurs - Cim10 : C946
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 15 ans
Age maximum : 55
Critères d’inclusion :
  • Patients atteints de LAM, LAL, SMD ou SMP nécessitant une greffe de cellules souches allogéniques
  • En réponse complète (CR) pour LAM / LAL ou en CR, ou réponse partielle (PR) ou non prétraitée pour SMD / SMP 
  • Sans donneur apparenté HLA disponible
  • Avec une bonne probabilité d'avoir un donneur compatible HLA-10/10 disponible (le patient doit avoir au moins 5 MUD identifiés dans le livre "BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide)"
  • Avec identification d'un donneur haplo-identique (frère, sœur, parents, enfants adultes ou cousin)
  • Absence d'anticorps spécifique du donneur (DSA) détectée chez le patient avec un MFI ≥ 2000 (anticorps dirigés contre l'haplotype distinct entre le donneur et le receveur)

Critères habituels de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH):

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  • Aucune infection grave et incontrôlée
  • Fonction cardiaque compatible avec une dose élevée de cyclophosphamide
  • Fonction d'organe adéquate: aspartate transaminase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2N, bilirubine totale ≤ 1,5N, clairance de la créatinine ≥30 ml / min (sauf si ces anomalies sont liées à la maladie hématologique)
  • Avec couverture d'assurance maladie
  • Comprendre le consentement éclairé ou le traitement et permettre un suivi optimal
  • Les méthodes de contraception doivent être prescrites pendant toute la durée de la recherche et en utilisant des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et dans les 12 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la dernière dose de cyclophosphamide
  • Avoir signé un consentement éclairé écrit (2 parents pour les patients de moins de 18 ans)
Critères d’exclusion :
  • Présence d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) avec un MFI ≥ 2000 détecté chez le patient
  • Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années (sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome "in situ" du col de l'utérus)
  • Infection incontrôlée
  • Séropositivité pour le VIH ou le HTLV-1 ou l'hépatite B ou C active définie par une réaction positive en chaîne par polymérase (PCR), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) et la cytolyse hépatique due au VHB
  • Vaccin contre la fièvre jaune dans les 2 mois avant la transplantation
  • Insuffisance coronaire incontrôlée, infarctus du myocarde récent <6 mois, manifestations actuelles d'insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque non contrôlés, fraction d'éjection ventriculaire <50%
  • Insuffisance cardiaque selon la New York Heart Association (NYHA) (II ou plus)
  • Obstruction des voies urinaires
  • Contre-indications aux traitements utilisés pendant la recherche
  • Cystite hémorragique aiguë préexistante
  • Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30 ml / min
  • Grossesse (β- gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG positive)) ou allaitement
  • Toute maladie médicale ou psychiatrique qui empêcherait la réalisation du SCT ou la compréhension du protocole
  • Sous protection légale (tutelle ou curatelle)
  • Refus ou incapacité de se conformer au protocole

Centre d'investigation

Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DAGUIN
Prénom : Charlotte
Téléphone : 03 83 15 76 61
Email : c.daguin@chru-nancy.fr

Référentiels Oncologik

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