EPIK

L'objectif principal de cette étude est d'identifier les dérégulations épigénétiques des cellules in vivo LMC résistantes aux ITK.

Hypothèse: Une dérégulation épigénétique est impliquée dans la survie in vivo d'un sous-clone de cellules CML malgré l'utilisation d'ITK. 

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un modèle de leucémogenèse car la transformation maligne d'une cellule souche hématopoïétique est considérée comme la conséquence d'un événement majeur unique: la translocation t (9; 22) capable de produire la protéine chimérique BCR-ABL . Le traitement de la LMC a fait des progrès considérables avec le développement d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ciblant l'activité de la protéine BCR-ABL. Malgré l'efficacité de ces médicaments, plusieurs études ont montré l'existence d'une hétérogénéité intra-clonale et la survie in vivo d'un sous-ensemble de cellules souches leucémiques (LSC) par :

• Une maladie résiduelle détectable dans la majorité des cas, et après plusieurs années de traitement.
• La rechute d'environ la moitié des patients après l'arrêt de l'ITK; ces rechutes sont la preuve de la persistance in vivo de LSC, même lorsque le clone CML est particulièrement sensible au TKI.
• Cas de résistance TKI inexpliquée (pas de mutation BCR-ABL etc…)

Les mécanismes impliqués dans la survie in vivo de LSC restent largement inconnus. Des mécanismes indépendants de l'activité BCR-ABL Les TK pourraient être responsables de la survie du LSC. Cependant, le fait que la LMC soit la conséquence de t (9; 22) si elle apparaît dans un CSH, suggère qu'un statut biologique spécifique aux cellules souches devrait jouer un rôle dans l'émergence de la maladie et probablement la particularité de ce sous-ensemble de cellules . Plusieurs études ont montré le rôle essentiel des facteurs épigénétiques dans le comportement des cellules souches (quiescence, auto-renouvellement ou processus de différenciation). Une dérégulation épigénétique de certaines expressions géniques a été observée dans les cellules LMC et des changements dans la méthylation de l'ADN sont impliqués dans la progression de la LMC vers une phase accélérée ou blastique, plus résistante aux ITK. Ces observations ont conduit à un essai clinique combinant des ITK avec des médicaments épigénétiques dont les résultats ont confirmé l'implication in vivo des mécanismes épigénétiques au cours de la progression de la LMC. Cependant, le rôle de l'épigénétique dans la résistance précoce d'un sous-ensemble de cellules de LMC en phase chronique reste inconnu.