Étude de phase II évaluant l’intérêt d’associer le vaccin UCPVax et l’atezolizumab dans le traitement des cancers HPV positifs

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Stade métastatique 2ème ligne
Date d'ouverture : 14/02/2020
Date clôture : 31/01/2022
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

70% des cas de cancer du col de l'utérus, 95% des cancers anaux et environ 70% des cancers de l'oropharynx sont liés à une infection par le papillomavirus humain (HPV). Les protéines oncogènes du HPV sont des transactivateurs de la télomérase. En effet, l'oncoprotéine E6 transactive la télomérase humaine (hTert). Notre groupe a mené un essai clinique (NCT02402842) sur le cancer anal à cellules squameuses avancé (SCCA) et les chercheurs ont montré une corrélation entre la présence d'une immunité anti-HPV et l'anti-télomérase T helpher 1 (TH1) des réponses des cellules T CD4, établissant la télomérase comme antigène approprié dans les cancers liés au VPH.

Il a été constaté que les lymphocytes T CD4 + réactifs aux tumeurs assurent un recrutement efficace des lymphocytes T cytotoxiques effecteurs (CTL) sur le site de la tumeur. La promotion de l'activation de la tumeur TH1 CD4 spécifique de la tumeur pourrait être une option thérapeutique intéressante pour améliorer l'efficacité anti-PD-1 / PD-L1. Cependant, aucune option n'est actuellement disponible pour étendre les lymphocytes TH1 spécifiques à la tumeur chez la plupart des patients. Ensuite, les enquêteurs ont identifié quatre nouveaux peptides restreints de classe II du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) dérivés de la télomérase reverse transcriptase (TERT) appelés "Universal Cancer Peptides" (UCP). UCPVax est un vaccin thérapeutique contre le cancer développé par notre équipe et composé de deux peptides distincts appelés UCP2 et UCP4 dérivés de la télomérase.

Le point de contrôle immunitaire PD-1 / PD-L1 est une cible candidate pertinente pour l'immunothérapie dans les cancers HPV +, sur la base du rôle prédominant de PD-1 et de son ligand PD-L1 dans l'évasion immunitaire induite par le HPV. Il existe une forte raison d'utiliser la thérapie PD-1 dans les cancers HPV +, mais le traitement anti-PD-1 / PD-L1 induit un nombre limité de réponses à long terme dans la maladie. La combinaison d'un traitement anti-PD-1 / PD-L1 avec un vaccin antitumoral gagne sérieusement en considération dans les cancers HPV +. En effet, les vaccins anti-cancéreux peuvent induire l'expansion et l'activation des cellules T spécifiques à la tumeur et donc restaurer le cycle d'immunité contre le cancer chez les patients dépourvus de réponses anti-tumorales préexistantes.

Les chercheurs proposent donc de déterminer l'intérêt clinique et l'efficacité immunologique d'un traitement associant le vaccin anticancéreux anti-T CD4 (UCPVax) avec l'atezolizumab chez les patients atteints d'un cancer HPV + en évaluant le taux de réponse objectif à 4 mois selon les critères iRecist.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Rectum
  • Cancers gynécologiques
    • Col de l’utérus
    • Autres cancers gynécologiques
  • Cancers des VADS
    • Carcinome épidermoïde de l'oropharynx
    • Carcinome épidermoïde de la cavité buccale
Pathologies :
  • Tumeurs malignes de la lèvre, de la cavité buccale et du pharynx - Cim10 : C00 - C14
  • Tumeur maligne de l'oropharynx - Cim10 : C10
  • Tumeur maligne de l'anus et du canal anal - Cim10 : C21
  • Tumeur maligne de la vulve - Cim10 : C51
  • Tumeur maligne du col de l'utérus - Cim10 : C53
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Age maximum : 75
Critères d’inclusion :
  • Consentement éclairé signé
  • Cancers HPV + confirmés histologiquement, définis par le génotypage p16 + (IHC) ou HPV, correspondant à l'un des types de carcinomes épidermoïdes sélectionnés suivants:
    • Cancer anal
    • Carcinome de la tête et du cou,
    • carcinome du col de l'utérus et vulvaire
  • Maladie localement avancée ou métastatique
  • Pré-traité avec au moins 1 ligne de traitement standard anticancéreux (chimiothérapie, radiochimiothérapie ou thérapie ciblée…)
  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans
  • Maladie mesurable définie selon les directives iRECIST v1.1 (Remarque: les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis l'irradiation.)
  • Les patients doivent avoir un intervalle sans traitement obligatoire d'au moins 21 jours après les précédents traitements anticancéreux systémiques
  • Les patients qui ont reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur et / ou une radiothérapie devraient avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement, à un niveau de ≤ grade 1 (selon les critères de terminologie courants du National Cancer Institute [NCI] pour les événements indésirables, version 5 (CTCAE v5) à l'exception de l'alopécie de grade 2)
  • Statut de performance <2 
  • Disponibilité d'un échantillon tumoral de prétraitement (bloc d'archives FFPE [fixé au formol inclus dans la paraffine]) et présence d'une lésion tumorale adaptée à une biopsie
  • Patient affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale française
  • Capacité à se conformer au protocole d'étude, selon le jugement de l'investigateur.
Critères d’exclusion :
  • Patients précédemment exposés à une immunothérapie anti-tumorale en tant qu'agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou toute thérapie immunitaire. (La vaccination contre HPV est autorisée)
  • Diagnostic d'une tumeur maligne supplémentaire dans les 3 ans précédant l'inclusion à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et / ou réséqué curativement in situ du cancer du col de l'utérus ou du sein
  • Patients souffrant de toute condition ou maladie médicale ou psychiatrique, ce qui rendrait le patient inéligible pour l'entrée dans cette étude
  • Participation actuelle à une étude expérimentale ou être en période d'exclusion d'une étude
  • Grossesse, allaitement ou absence / refus d'une contraception adéquate pour les patientes en âge de procréer pendant la durée du traitement et pendant 6 mois à compter de la dernière administration du traitement
  • Patient sous tutelle, curatelle ou sous protection de la justice
  • Critères d'exclusion spécifiques au cancer :
    • Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique, ascite ou fistule symptomatique
    • Douleurs incontrôlées liées aux tumeurs : ce qui signifie exposer les patients à un risque d'exposition aux corticoïdes ou d'hospitalisations itératives. Les lésions symptomatiques susceptibles de subir une radiothérapie palliative doivent être traitées avant la randomisation. Les patients doivent avoir récupéré des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise
    • Métastases actives connues du système nerveux central et / ou méningite carcinomateuse. Les sujets avec des métastases cérébrales préalablement traitées et avec une stabilité radiologique et clinique sont autorisés
  • Non éligible au traitement: 
    • Fonctions d'organes inadéquates :  insuffisance cardiaque connue de coronaropathie instable, insuffisance respiratoire, ou infection incontrôlée ou autre condition potentiellement mortelle
    • Hépatite B ou C active ou chronique et / ou séropositive (patients atteints d'anticorps VIH 1/2), ou antécédents connus de bacille tuberculeux actif
    • Tout traitement immunosuppresseur (c.-à-d. Corticostéroïdes> 10 mg d'hydrocortisone ou dose équivalente) dans les 14 jours avant le début prévu du traitement à l'étude
    • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. Corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple thyroxine, insuline) est autorisée
    • Maladie active ou antécédent de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré , ou sclérose en plaques avec les exceptions suivantes : 
      • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune liés à l'hormone de substitution thyroïdienne sont éligibles pour l'étude,
      • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
      • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de polyarthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles à l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies: 
        1. L'éruption doit couvrir <10% de la surface corporelle,
        2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance,
        3. Aucune occurrence d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes oraux ou de forte puissance au cours des 12 derniers mois
  • Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe solide
  • Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion
  • Hypersensibilité ou allergie connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou secondaire (les antécédents de pneumopathie radique dans la fibrose radioactive sont autorisés), ou preuve d'une pneumonite active nécessitant un traitement systémique 28 jours avant le début prévu du traitement à l'étude
  • Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
  • Infection grave dans les 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, hospitalisation pour complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie sévère
  • Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines avant le début du traitement de l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique) sont admissibles à l'étude
  • Patients sous traitement chronique avec des corticoïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs (prednisone ou prednisolone ≤ 10 mg / jour est autorisé) pendant une période d'au moins 4 semaines et dont le traitement n'a pas été arrêté 1 semaine avant le début du traitement de l'étude
  • Patient souffrant d'hémorragie intra-alvéolaire, de fibrose pulmonaire ou d'asthme non contrôlé ou de maladie obstructive chronique (MPOC), définie comme au moins 1 hospitalisation dans les 4 mois précédant l'inscription ou comme au moins 3 exacerbations au cours de la dernière année précédant l'inscription
  • Patients nécessitant une oxygénothérapie
  • Patients avec LEVF (fraction ventriculaire d'éjection gauche) <40%
  • Hospitalisation pour maladie cardiovasculaire ou pulmonaire dans les 4 semaines précédant l'inscription.
  • Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude Remarque: Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 28 jours avant la randomisation, pendant le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
  • Fonction hématologique inadéquate: nombre de lymphocytes au départ <800 / mm3; numération des neutrophiles <1500 / mm3, plaquettes <100000 / mm3, hémoglobine <9g / dL
  • Fonction hépatique inadéquate: bilirubine 2,5 fois ULN (limite supérieure de la normale), AST / ALT (ASpartate Transaminase / ALanine Transaminase) 2,5 fois ULN ou 5 fois ULN avec métastases hépatiques, rapport de temps de thromboplastine normalisé international> 1,5
  • Fonction rénale inadéquate: MDRD (modification du régime alimentaire dans les maladies rénales) CrCl (clairance de la créatinine) <40 ml / min
  • Autres valeurs de laboratoire inadéquates: albumine sérique <30 g / L; troponine> ULN; BNP (Brain-Type Natriuretic Peptide)> ULN.
  • Abus actif d'alcool ou de drogues.

Centres d'investigation

Nom : CHRU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr
En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

  • Utérus - col
  • Anus