Etude de phase 3 randomisée comparant, l’idarubicine à forte dose à la daunorubicine à l’induction, la cytarabine à haute-dose et à dose intermédiaire en consolidation et enfin le mycophénolate mofétil à la prophylaxie standard dans la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH), chez des patients allogreffés ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM), en première rémission complète.

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Conditionnement /greffe
Date d'ouverture : 15/01/2015
Date clôture : 30/06/2024
Promoteur : CHU d'ANGERS
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie liée à la multiplication incontrôlée de cellules anormales tumorales dans le sang qui envahissent la moelle osseuse. Le traitement vise à obtenir la disparition des cellules anormales tumorales, il comporte plusieurs étapes : l’induction dont l’objectif est d’obtenir une rémission c’est-à-dire la disparition des signes de la LAM, la consolidation pour maintenir la rémission, l’intensification selon le risque de rechute de la leucémie et dans le cas d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CHS- allogreffe).

L’objectif de cette étude est d’étudier la survie globale à 3 ans chez les patients âgés de 18 à 60 ans ayant une LAM en comparant des protocoles de chimiothérapie, et d’évaluer l’incidence cumulative de la GVH aigüe ainsi que la survie sans leucémie à 18 mois.

Répartition R1 : 
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour le traitement d’induction :

Les patients du premier groupe (R1A) recevront de la daunorubicine en perfusion IV lente (30 min) du premier au troisième jour et de la cytarabine en perfusion IV continue sur 24 h du premier au septième jour. 
Les patients du deuxième groupe (R1B) recevront de l’idarubicine en perfusion IV lente (30 min) du premier au cinquième jour et de la cytarabine en perfusion IV continue sur 24 h du premier au septième jour.

Répartition R2 :
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour un rattrapage de l’induction (consolidation) :
Les patients du premier groupe (R2A) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

Les patients du deuxième groupe (R2B) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

En cas de réponse complète, partielle ou incomplète après la première cure, le traitement sera répété pour 2 ou 3 cures en fonction de l’indication de l’allogreffe.
En cas de réponse complète, partielle ou incomplète après la cure de rattrapage, celle-ci sera considérée comme la consolidation n°1 et le patient recevra 1 ou 2 cures de consolidation en fonction de l’indication de greffe allogénique. 
En absence de réponse complète, partielle ou incomplète après 2 cures, le traitement est arrêté et le patient sorti de l’essai..

Répartition R4 :
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 4 groupes pour le traitement post-induction : 
Les patients du premier groupe (R4A) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

Les patients du deuxième groupe (R4B) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique.

Les patients du troisième groupe (R4C) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

Les patients du deuxième groupe (R4B) recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours ainsi qu’une nouvelle molécule thérapeutique.

S’il n’y a pas d’indication à l’allogreffe, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes de consolidation selon la répartition R2 :
- Premier groupe R2 : les patients recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

- Deuxième groupe R2 : les patients recevront 2 perfusions par 24 h de cytarabine à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

S’il y a une indication à l’allogreffe, les patients seront classés en 2 groupes selon leur risque :
Pour le groupe de risque intermédiaire selon l’âge et le score de Sorror qui est un score de comorbidités prédictif de survie à 10 ans, les patients auront soit :
1 - Une allogreffe myéloablative standard - MAC - (patients 45 ans ou 45 ans avec un score de Sorror ≥ 2) et recevront du busulfan monodose en perfusion IV de 3 h pendant 2 j du quatrième au troisième jour avant l’allogreffe, de la fludarabine en perfusion IV de 30 minutes pendant 5 j du sixième au deuxième jours avant l’allogreffe.et du SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j du troisième au deuxième jours avant l’allogreffe.

4 - En prophylaxie de la GVH, les patients seront répartis de façon aléatoire selon la répartition R3 en 2 groupes :
- Premier groupe R3 RIC : les patients recevront de la ciclosporine en IV à partir de la veille ou en PO à partir du troisième jour avant l’allogreffe.

- Deuxième groupe R3 RIC : les patients recevront de la ciclosporine en IV à partir de la veille ou en PO à partir du troisième jour avant l’allogreffe ainsi que de l’acide mycophénolique en PO matin et soir du jour de l’allogreffe jusqu’au vingt-huitième jour ou quarante cinquième jour selon que le donneur est apparenté ou non, respectivement.

Pour le groupe de risque défavorable : les patients recevront une première séquence de chimiothérapie de consolidation en vue d’une allogreffe séquentielle - RIC Seq - et seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : 
- Premier groupe R2 RIC Seq : les patients recevront 2 perfusions de cytarabine par 24 h à forte dose en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

- Deuxième groupe R2 RIC Seq : les patients recevront 2 perfusions de cytarabine par 24 h à dose intermédiaire en perfusion IV lente de 2 h aux premier, troisième et cinquième jours.

Puis les patients recevront une séquence de conditionnement, s’il s’agit d’un donneur apparenté ou non 10/10 ou 9/10, la source de cellules souches périphériques et le type de conditionnement seront les suivants : fludarabine en perfusion IV de 30 min pendant 4 j de du treizième au dixième jour avant l’allogreffe, cytarabine en perfusion IV de 2 h pendant 4 j du treizième au dixième jour avant l’allogreffe, amsacrine en perfusion IV de 30 min pendant 4 j du treizième au dixième jour avant l’allogreffe, busulfan en perfusion IV de 3 h pendant 2 j du sixième au cinquième jour avant l’allogreffe, cyclophosphamide en perfusion IV de 2 h pendant 2 j du quatrième au troisième jour avant l’allogreffe et SAL en perfusion IV de 8 à 12 h pendant 2 j du troisième au deuxième jour avant l’allogreffe.

Les patients recevront une prophylaxie de la GVH composée de ciclosporine en perfusion IV à partir de la veille de l’allogreffe diminuée à partir du soixantième jour pour un arrêt au quatre-vingt dixième jour et de l’acide mycophénolique en 2 prises en perfusion IV de pendant 4 semaines.

A partir de J120 en l’absence de GVH (ou à 30 j de l’arrêt des immunosuppresseurs), les patients recevront l’injection des lymphocytes du donneur. Ce schéma pourra être répété 3 fois en l’absence de réaction de GVH.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie aigue myéloïde
Pathologies :
  • Leucémie myéloblastique aigüe [LAM] - Cim10 : C920
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Age maximum : 0 ans
Critères d’inclusion :
  • Patients affiliés ou bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle).
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients inclus dans le protocole BIG-1.
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients présentant une LAM en première rémission complète, partielle ou incomplète traité dans l’essai BIG-1 et classé dans le groupe de risque intermédiaire.
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) absence de cancer métastasique ou évolutif, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.
  • Age > 18 ans et
  • Patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo ou secondaire à un traitement myélodysplasique ou à un traitement anticancéreux.
  • Patients non traités antérieurement pour la LAM sauf par de l’hydroxyurée.
  • Etat général conservé (Indice de performance
  • Absence d’infection sévère non contrôlée.
  • Fonction hépatique : transaminases
  • Fonction rénale : créatinine
Critères d’exclusion :
  • Patients ayant une leucémie aigüe promyélocytaire (LAM3) avec soit t(15;17), soit recherche positive du transcrit PML-RARA ou une LAM rattachée au groupe CBF avec soit t(8;21), soit t(16,16) ou inv(16), soit
    une recherche positive des transcrits associes à ces anomalies cytogénétiques (RUNX1-RUNX1T1, CBFBMYH11).
  • Patients ayant une LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif antérieurement connu selon la classification OMS 2008.
  • Patients ayant une LAM ou une leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie (Ph1+) antérieure.
  • Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de la LAM et contre-indiquant le traitement, y compris l'allogreffe.
  • Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation.
  • Infection sévère non contrôlée au moment de l’inclusion.
  • Sérologie positive pour VIH 1 ou 2 ou HTLV 1 ou 2, ou infection virale active au virus de l’herpès B ou C.
  • Patient sous Aide Médicale d’Etat.
  • Non obtention d’une rémission complète après l’induction et/ou le rattrapage pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH).
  • Pour les patients incluent dans la randomisation R3 (avant allogreffe de CSH) patients présentant une LAM en première rémission complète, partielle ou incomplète traités dans l’essai BIG-1 et classés soit dans le groupe de risque favorable, soit dans le groupe de risque défavorable.
  • Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Centres d'investigation

En cours
Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DAGUIN
Prénom : Charlotte
Téléphone : 03 83 15 76 61
Email : c.daguin@chru-nancy.fr
En cours
Nom : Hôpital de Mercy - CHR Metz-Thionville
Ville : METZ (57)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : HUGUENIN
Prénom : Gabriel
Téléphone : 03 87 55 77 65
Email : projet-recherche@chr-metz-thionville.fr
En cours
Nom : GHRMSA
Ville : MULHOUSE (68)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
Terminée
Nom : CHU de Reims
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu
En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Equipe ARC hématologie
Prénom : CHU Besançon
Téléphone : 03 81 66 82 32
Email : hematologie-arc@chu-besancon.fr

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